公司新聞 | 經(jīng)典品讀匯 《豬病學》第11版之“豬支原體肺炎”篇（中）
本文續(xù)《豬病學》第11版之“豬支原體肺炎”篇（上）之后的內(nèi)容。
聲明：本譯文僅用于學術交流，轉載請注明出處
Maria G. Pieters and Dominiek Maes（著）
李明明（譯）
一、致病機理
豬肺炎支原體的致病機理非常復雜，涉及到在氣管上皮的長期定植、持續(xù)的炎癥反應刺激、先天性和適應性免疫反應的抑制和調節(jié)，以及與其它傳染性病原的相互作用。
豬肺炎支原體幾乎完全在豬鼻腔粘膜的呼吸道上皮細胞上復制，并影響呼吸道功能。然而，很難從接種病菌豬只的肝臟、脾臟和腎臟中分離出來，且沒有氣管功能損傷或改變的報告(Le Carrou et al. 2006; Marchioro et al. 2013; Marois et al. 2007)。
吸入后，豬肺炎支原體穿過呼吸道粘膜的粘液層(Jenkins et al. 2006; Wilton et al. 2009)，并在一天內(nèi)粘附于氣管、支氣管和細支氣管上皮細胞的纖毛(Tajima and Yagihashi 1982)。支原體的粘附素和纖毛膜上的受體之間相互作用機理比較復雜。目前已經(jīng)鑒定了多種粘附素，包括Mhp182（P102）、Mhp183（P97）、Mhp 684（P146）、Mhp 493（P159）、Mhp 494（P216）、Mhp 683（P135）、Mhp 271、Mhp 107和 Mhp 108（P116）。粘連主要通過P97和P102粘附素家族成員和P159與糖胺聚糖和纖維連接蛋白的相互作用介導，并對呼吸道纖毛上皮細胞表面進行修飾(Adams et al. 2005; Hsu and Minion 1998; Seymour et al. 2012; Wilton et al. 2009)。
P97和P102粘附素家族和P159成員是大分子質量（> 100kDa）、模塊化、多功能分子，在其多個位點進行切割，產(chǎn)生保持附著在病原外膜表面上的切割片段的復雜混合物。在P97或P102粘附素家族中，翻譯后切割修飾是廣泛且非正統(tǒng)的(Jarocki et al. 2015; Tacchi et al. 2016)。由此產(chǎn)生的多樣性表面蛋白被認為可調節(jié)對宿主組織的粘附，加強對宿主細胞的侵襲，并避免被免疫清除(Bogema et al. 2012)。這些粘附素的裂解片段結合肝素(Burnett et al. 2006; Deutscher et al. 2010)、纖連蛋白(Deutscher et al. 2010; Seymour et al. 2011, 2012)、纖溶酶原 (Robinson et al. 2013; Seymour et al. 2010, 2011, 2012)。而與纖溶酶原的結合促進哺乳動物纖溶酶原激活劑轉化為纖溶酶（Seymour et al 2012）。纖溶酶起促炎癥激動劑的作用，可能促進組織侵襲、炎性病變和全身感染（Bogema et al 2012）。
豬肺炎支原體逐漸在氣管，特別是在肺心葉和尖葉支氣管中定植，對粘膜纖毛造成損傷(Bendjennat et al. 1999; Blanchard et al. 1992)。在粘附于纖毛后的數(shù)小時內(nèi)，造成纖毛的脫落和上皮細胞的崩解(Blanchard et al. 1992; Park et al. 2002)。這導致粘膜纖毛的清除能力下降，并增加了繼發(fā)細菌和病毒性呼吸道感染的易感性(Ciprian et al. 1994; Park et al. 2016)。豬肺炎支原體對炎癥反應和免疫系統(tǒng)具有調節(jié)作用。Mhyo刺激肺泡巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生促炎癥因子和免疫調節(jié)因子，而它們在誘導肺部炎癥和淋巴樣增生中發(fā)揮作用(Meyns et al. 2007; Rodriguez et al. 2004)，這也是觀察到的 EP 病變的主要特征。另外，也有證據(jù)表明可以誘導抗炎癥因子，抑制中性粒細胞(Asai et al. 1996)和巨噬細胞(Caruso and Ross 1990)功能，這可能有助于 Mhyo 的持續(xù)感染和其它細菌及病毒的感染。（更多信息請參閱“免疫”章節(jié)中有關炎癥和免疫反應調節(jié)的內(nèi)容。）
并非所有的 Mhyo 感染都會導致臨床的呼吸道肺炎。臨床肺炎的發(fā)展程度主要取決于呼吸道中Mhyo 感染數(shù)量、菌株的毒力以及其他呼吸道病原體的參與度。定植數(shù)量可能取決于累積的感染劑量、菌株在肺部的復制能力和時間。由于與其他呼吸道病原體相互作用，感染Mhyo通常造成很大的經(jīng)濟損失。
Mhyo的肺部定植使豬易患繼發(fā)性細菌（通常是上呼吸道細菌）的呼吸道感染。這是由于Mhyo導致肺部清除效率降低、纖毛受損、誘導過度粘稠的粘液、中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬效率降低以及其他可能的機制。與單一感染相比，與多殺性巴氏桿菌（Amass et al.1994）或胸膜肺炎放線桿菌（Marois et al.2009）相結合的感染性實驗感染導致更嚴重的病變。與多殺性巴氏桿菌和胸膜肺炎放線桿菌以及其他細菌如支氣管炎博德特氏菌、副豬嗜血桿菌、化膿性假單胞菌或鏈球菌的共感染常見于EP的田間爆發(fā)。
Mhyo也會加劇一些病毒的感染。一項早期 Mhyo和 PRRSV 相互作用的研究并未證實這兩種病原有協(xié)同作用(Van Alstine et al. 1996)。后來的研究證實，Mhyo 能顯著延長和增加 PRRSV 誘導的肺炎的嚴重程度(Thacker et al. 1999)。類似的研究也表明流感病毒性肺炎只能暫時的/或不明顯增加肺炎嚴重程度(Deblanc et al. 2012; Thacker et al. 2001; Yazawa et al. 2004)。一項 Mhyo 和 PCV2 雙重攻毒實驗表明，Mhyo 感染可增加 PCV2 相關肺和淋巴結病變的嚴重程度，并增加其數(shù)量，促使 PCV2 抗原持續(xù)存在(Opriessnig et al. 2004; Seo et al. 2014)。此外，還發(fā)現(xiàn)能增加仔豬斷奶多系統(tǒng)衰竭綜合征（PMWS）的發(fā)病率(Opriessnig et al. 2004)。然而，Sibila等（2012）不能證明豬肺炎支原體和PCV2感染之間的相互作用。在Mhyo和PCV2并發(fā)感染的畜群中，研究證實單獨接種PCV2疫苗或一起接種豬肺炎支原體疫苗比單獨接種豬肺炎支原體疫苗更能有效預防肺部病變的發(fā)生(Raith et al. 2015; Seo et al. 2014)。
最后，有些輔助因子也增加 Mhyo 感染后 EP 的損傷。EP的典型病變具有較高的患病率，并且在同時感染遷移的豬蛔蟲幼蟲（Flesja and Ulvesaeter 1980）或飼喂被伏馬菌素B污染的飼料的豬中更為嚴重（Pósaetal.2013）。
二、免疫
Mhyo 感染豬只后會誘導先天性和適應性體液和細胞免疫反應。雖然免疫反應可以阻止Mhyo的全身感染，但它無法迅速清除肺部感染，這導致長達7個月的持續(xù)呼吸道定植；也導致長時間的局部炎癥和細胞免疫應答，這是大多眼可見和微觀病變的病因。
豬肺炎支原體既能刺激又能抑制先天性免疫反應。Mhyo的定植誘導局部組織細胞分泌炎性細胞因子，進而誘導局部炎癥反應。這也導致了在感染早期占主導地位的神經(jīng)營養(yǎng)素和巨噬細胞的流入。Mhyo 誘導呼吸道纖毛損傷，影響對細菌或病毒因子的清除，誘導過量粘液、降低中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬效率。隨著Mhyo的進一步定植，炎性細胞數(shù)量增加，炎性細胞因子的分泌隨之增加。Toll樣受體2和6識別 Mhyo 的脂蛋白，誘導產(chǎn)生細胞因子(Muneta et al. 2003; Régia Silva Sousa et al. 2011)。不同的 Mhyo 毒株，誘導產(chǎn)生細胞因子的程度也不同 (Meyns et al. 2007)。豬肺炎支原體感染期產(chǎn)生的細胞因子譜是矛盾的。 在感染的豬中可以同時檢測到促炎細胞因子如IL-1，IL-2，IL-6，IL-8，IL-12，IL-18，INF-γ和TNF-α(Asai et al. 1993, 1994; Muneta et al. 2006; Thacker et al. 2000a; Thanawongnuwech et al. 2004)，以及抗炎細胞因子如IL-10（Thanawongnuwech and Thacker 2003）。
中性粒細胞和巨噬細胞到Mhyo體定植部位后不久，細支氣管周圍和鄰近的血管周圍結締組織就會被B淋巴細胞和T淋巴細胞浸潤，導致Mhyo特異性抗體的產(chǎn)生和細胞介導的免疫反應。輔助Y（CD4 +）細胞比細胞毒性T（CD8 +）細胞更普遍(Sarradell et al. 2003)。隨著時間推移，形成具有生發(fā)中心的淋巴結。細胞介導的免疫反應（CMI）可能對阻止Mhyo向其他器官的移動起重要作用，但它也有助于增強病變。 Tajima等人（1984）證實在用抗胸腺細胞血清處理并接種Mhyo的切除胸腺的豬中，EP病變的嚴重程度低于對照組，但從一只胸腺切除的豬的脾臟中分離出豬肺炎支原體，而對照豬則沒有。
在感染豬肺炎支原體豬的血清和下呼吸道中可以檢測到Mhyo的特異性抗體。 已經(jīng)在肺中衡量了IgM，IgG和IgA水平(Messier et al. 1990) 并且在自然和實驗感染的動物的氣管支氣管分泌物中測量了IgG和IgA（(Messier et al. 1990; Redondo et al. 2009; Rodriguez et al. 2004; Suter et al. 1985)。 研究證實，血清抗體水平與感染保護之間相關性并不強(Djordjevic et al. 1997)。
豬肺炎支原體的特異的抗體和免疫細胞可以通過初乳從母豬傳遞給仔豬。Bandrick等人(2008)在一個 Mhyo 感染的生初仔豬模型中證實了 CMI 的轉移。后來Bandrick等人(2011)證實Mhyo 特異性抗體的傳遞受出生后時間的影響，并且在 CMI 中主要由時間和來源決定。母源抗體的影響一直是爭論焦點。已經(jīng)在抗體水平方面證實了母體對仔豬對感染或疫苗接種的免疫應答的干擾，但是沒有證據(jù)表明會干擾母畜CMI(Bandrick et al. 2014)。
三、臨床癥狀
豬肺炎支原體在豬群中兩種臨床發(fā)病表現(xiàn)形式為：流行病和地方病。流行病并不常見，只有肺炎支原體進入未感染、免疫接種陰性群體時才會發(fā)生。疾病傳播迅速，所有年齡豬只都可能受到感染?？赡軙l(fā)生咳嗽，急性呼吸窘迫，發(fā)燒和死亡。通常，在2-5個月流行性感染轉變?yōu)榈胤叫愿腥尽?/span>
地方性支原體病是最常見的臨床發(fā)病形式，在被感染的畜群中會持續(xù)觀察到。在仔豬、保育豬和育肥豬等非生產(chǎn)豬群中臨床癥狀最明顯。發(fā)病是潛移默化的，首先是影響一些動物并緩慢擴散到相當大比例的豬群。咳嗽可能在2-3周后消失，但也可能在整個結束期間持續(xù)存在。在實驗感染條件下，臨床癥狀主要表現(xiàn)為輕微發(fā)燒，其次是干咳。接種后10-14天出現(xiàn)咳嗽，在約4-5周達到最大值，之后逐漸消失（Arsenakis et al.2016; Garcia-Morante et al.2016; Vicca et al.2003）。在野外條件下，大多數(shù)Mhyo的感染因與其他機會性細菌或呼吸道病毒的共同作用而變得復雜。在這種情況下，臨床癥狀更嚴重，可能包括嚴重的呼吸窘迫，發(fā)燒，呼吸困難，虛脫，食欲減退，最終導致死亡。
四、病理變化
感染豬肺炎支原體的豬肺部的肉眼可見的病變位于肺尖葉、心葉、中間葉，有時位于膈葉的前部。在研究中它們可以在接種感染后7-10天檢測到(Kobisch et al. 1993; Underdahl et al. 1980)，并且在感染后2-4周達到最大限度。病變呈淺黃褐色或粉紅色，與正常組織相區(qū)分(Rodríguez et al. 2016)。當切開感染肺臟時，質地變硬，切面濕潤。支氣管和縱隔淋巴結腫大。在慢性感染階段，肺臟病變呈深紅色?；謴托圆∽儼ǚ闻萘严端荩ㄩg隙瘢痕縮回），2-4個月后感染仍然存在(Kobisch et al. 1993; Sorensen et al. 1997)。它們主要位于心葉。雖然大部分顯示是EP病變，但它們并不是Mhyo的特征，因為其他病原微生物如豬流感病毒（SIV）或多殺性巴氏桿菌和偽狂犬病毒的組合可能產(chǎn)生類似的病變(Done 1991; Fuentes and Pijoan 1987)。
肉眼病變可以根據(jù)病程分類。早期的顯微病變包括氣管腔內(nèi)、氣道周圍以及肺泡中有限的中性粒細胞聚集。小動脈和小靜脈的外膜和氣道周圍很少有淋巴細胞。第二階段的病變發(fā)生于感染后7-28 天，其特征是肺泡中嗜中性粒細胞、液體和巨噬細胞明顯聚集；II型肺泡細胞的增殖;淋巴細胞、組織細胞和血管和氣管周圍的漿細胞積聚;支氣管外周淋巴結的增生。支氣管上皮纖毛脫落或部分脫落（Blanchard et al.1992）。第三階段病變確定發(fā)生在感染后17-40天，其特征是進行性支氣管外周淋巴組織增生，外周單核細胞積聚增加和肺泡性肺炎逐漸加劇。第四階段病變出現(xiàn)在感染后69-210天。大量淋巴細胞和較少的漿細胞形成廣泛的支氣管袖套，其中還有許多可以壓縮支氣管腔的大淋巴結。評分體系已被用于量化肺部微觀病變。
豬支原體肺炎病變常因顯示細菌或病毒因子的病變特征而變得復雜。
（天邦生物 李明明）